Règlement (CE) n° 1907/2006 du 18/12/06 concernant l'enregistrement, l'évaluation et l'autorisation des substances chimiques, ainsi que les restrictions applicables à ces substances (REACH), instituant une agence européenne des produits chimiques (Annexe VIII)

7.14 ter     Autres informations sur les propriétés physicochimiques

Uniquement pour les nanoformes

Des essais supplémentaires pour les nanoformes sont envisagés par le déclarant ou peuvent être exigés par l'Agence conformément aux dispositions de l'article 41 s'il apparaît que d'autres propriétés spécifiques des particules ont une incidence notable sur les dangers présentés par les nanoformes ou sur l'exposition à ces substances.

COLONNE 1 : Informations standart exigées

COLONNE 2 : Règles spécifiques applicables aux adaptations par rapport à la colonne 1

8.1. Corrosion/irritation cutanée

8.1. Une étude in vivo de la corrosion ou de l'irritation cutanée n'est envisagée que si les études in vitro visées aux points 8.1.1 et 8.1.2 de l'annexe VII  ne sont pas applicables, ou si les résultats de ces études ne permettent pas de procéder au classement ni à l'évaluation des risques.

L'étude n'est pas nécessaire :
- si la substance est un acide fort (pH 2,0) ou une base forte (pH 11,5), ou
- si la substance est spontanément inflammable dans l'air ou au contact de l'eau ou de l'humidité à température ambiante, ou
- si la substance est classée comme présentant une toxicité aiguë par voie cutanée (catégorie 1), ou
- si une étude de toxicité aiguë par voie cutanée ne fait pas apparaître d'irritation cutanée jusqu'au niveau de la dose limite (2 000  mg/kg de poids corporel).

8.1. Une étude in vivo de la corrosion ou de l’irritation cutanée n’est menée que si l’étude ou les études in vitro visées aux sections 8.1.1 et/ou 8.1.2 de l’annexe VII ne sont pas applicables ou si les résultats de cette ou de ces études ne permettent pas de procéder à la classification ni à l’évaluation des risques.

8.2. Lésions oculaires graves/irritation oculaire

8.2. Une étude in vivo de l'effet corrosif ou irritant pour les yeux n'est envisagée que si l'étude ou les études in vitro visées au point 8.2.1 de l'annexe VII ne sont pas applicables, ou si les résultats de cette ou de ces études ne permettent pas de procéder au classement ni à l'évaluation des risques.

Une étude in vivo des lésions oculaires graves ou de l’irritation oculaire n’est menée que si l’étude ou les études in vitro visées à la section 8.2.1 de l’annexe VII ne sont pas applicables ou si les résultats de cette ou de ces études ne permettent pas de procéder à la classification ni à l’évaluation des risques.

L'étude n'est pas nécessaire :
- si la substance est classée comme causant une corrosion cutanée, ou
- si la substance est un acide fort (pH ≤ 2,0) ou une base forte (pH ≥ 11,5), ou
- si la substance est spontanément inflammable dans l'air ou au contact de l'eau ou de l'humidité à température ambiante.

8.4. Mutagénicité

« 8.4.2. Étude in vitro d’aberration chromosomique chez les mammifères ou étude in vitro de micronoyaux sur cellules de mammifères »

8.4.3. Étude in vitro de mutation génique sur cellules de mammifères, en cas de résultat négatif à l'annexe VII, point 8.4.1. et à l'annexe VIII , point 8.4.2.

« 8.4. Les études visées aux points 8.4.2 et 8.4.3 ne doivent pas être réalisées dans les cas suivants :

« - les données adéquates issues de l’étude in vivo correspondante (à savoir l’étude in vivo sur l’aberration chromosomique - ou le micronoyau - en ce qui concerne le point 8.4.2 ou l’étude in vivo de mutations géniques chez les mammifères en ce qui concerne le point 8.4.3) sont disponibles,

« - s’il est avéré que la substance cause la mutagénicité des cellules germinales, répond aux critères de classification en tant que mutagène sur cellules germinales de catégorie 1A ou 1B, et que des mesures appropriées de gestion des risques sont mises en œuvre,

« - s’il est avéré que la substance est un cancérogène génotoxique, répond aux critères de classification à la fois dans la classe de danger mutagène sur cellules germinales de catégorie 1A, 1B ou 2 et dans la classe de danger cancérogénicité de catégorie 1A ou 1B, et que des mesures appropriées de gestion des risques sont mises en œuvre.

« - En cas de résultat positif d’une des études de génotoxicité in vitro visées à l’annexe VII ou dans la présente annexe, qui suscite des préoccupations, une étude in vivo appropriée comme indiqué à l’annexe IX, point 8.4, est proposée par le déclarant ou peut être exigée par l’Agence. Cette étude in vivo porte sur les préoccupations d’aberration chromosomique ou de mutation génique ou sur les deux, selon le cas.

« Si une étude in vitro de mutagénicité prévue aux points 8.4.2 ou 8.4.3 ne s’applique pas à la substance concernée, le déclarant fournit une justification et une étude in vivo appropriée comme indiqué à l’annexe IX, point 8.4.4, est proposée par le déclarant ou peut être exigée par l’Agence. Cette étude in vivo porte sur les préoccupations d’aberration chromosomique ou de mutation génique ou sur les deux, selon le cas. »

8.5. Toxicité aiguë

8.5. En règle générale, l'étude ou les études ne sont pas nécessaires si :

 - la substance est classée comme causant une corrosion cutanée.

Outre la voie orale (8.5.1) ou l'inhalation (8.5.2) dans le cas des nanoformes, pour les substances autres que des gaz, les informations visées aux points 8.5.1 à 8.5.3 doivent être fournies pour au moins une autre voie d'exposition. Le choix de cette deuxième voie dépend de la nature de la substance et de la voie d'exposition humaine probable. S'il n'existe qu'une seule voie d'exposition, il y a lieu de fournir des informations pour cette voie uniquement.

8.5.2. Par inhalation

8.5.3. Par voie cutanée

8.5.3. Les essais par voie cutanée sont appropriés :
1) si l'inhalation de la substance est improbable ; et
2) si un contact cutané lors de la production et/ou de l'utilisation est probable ; et
3) si les propriétés physicochimiques et toxicologiques donnent à penser que le taux d'absorption cutanée peut être élevé.

Les essais par voie cutanée ne sont pas nécessaires :
- si la substance ne répond pas aux critères entraînant un classement dans la catégorie de toxicité aiguë ou STOT SE par voie orale, et
- si aucun effet systémique n'a été observé dans les études in vivo par exposition cutanée (par exemple, irritation cutanée, sensibilisation de la peau) ou si, en l'absence d'étude in vivo par voie orale,
aucun effet systémique après exposition cutanée n'est prévu sur la base de méthodes n'ayant pas recours à l'expérimentation (par exemple, lectures croisées, études QSAR).

8.6. Toxicité par administration répétée

8.6.1.     Étude de toxicité à court terme par administration répétée (28 jours), une seule espèce, mâle et femelle, voie d'administration la plus appropriée compte tenu de la voie d'exposition humaine probable.

8.6.1. L'étude de toxicité à court terme (28 jours) n'est pas nécessaire si :

- une étude de toxicité subchronique (90 jours) ou chronique fiable est disponible ou proposée par le déclarant, à condition qu’une espèce, un dosage, un solvant et une voie d’administration appropriés soient utilisés, ou

 - la substance se dégrade facilement et les données relatives aux produits de la dégradation sont suffisantes,

Pour les nanoformes ne présentant pas un taux élevé de dissolution dans les milieux biologiques, l’étude doit inclure des recherches toxicocinétiques portant, entre autres, sur la période de récupération et, le cas échéant, sur la clairance pulmonaire. Il n’est pas nécessaire d’effectuer des recherches toxicocinétiques si des informations toxicocinétiques équivalentes sur la nanoforme sont déjà disponibles.

L’étude de toxicité subchronique (90 jours) (annexe IX, section 8.6.2) est proposée par le déclarant ou peut être exigée par l’Agence si,

au vu de la fréquence et de la durée de l’exposition humaine, une étude à plus long terme paraît appropriée,

« D’autres études sont proposées par le déclarant ou peuvent être exigées par l’Agence dans les cas suivants : »

- d’autres données disponibles indiquent que la substance pourrait présenter une propriété dangereuse qu’une étude de toxicité à court terme ne permet pas de mettre en évidence, ou

- des études toxicocinétiques conçues de manière appropriée révèlent une accumulation de la substance ou de ses métabolites dans certains tissus ou organes, qu’une étude de toxicité à court terme pourrait ne pas détecter, mais qui risque de provoquer des effets nocifs en cas d’exposition prolongée.

 - l'inhalation de la substance est improbable, et

 - un contact cutané lors de la production ou de l'utilisation est probable, et

 - les propriétés physicochimiques et toxicologiques donnent à penser que le taux d'absorption cutanée peut être élevé.

Les essais par inhalation sont appropriés si une exposition humaine par inhalation est probable compte tenu de la pression de vapeur de la substance ou de la possibilité d'exposition à des aérosols, des particules ou des gouttelettes de taille inhalable.

Dans le cas des nanoformes, la toxicocinétique est étudiée, y compris la période de récupération et, s'il y a lieu, la clairance pulmonaire.

L'étude de toxicité subchronique (90 jours) (annexe IX, point 8.6.2) est proposée par le déclarant si : au vu de la fréquence et de la durée de l'exposition humaine, une étude à plus long terme paraît appropriée,

et une des conditions suivantes est remplie :

 - d'autres données disponibles indiquent que la substance pourrait présenter une propriété dangereuse, qu'une étude de toxicité à court terme ne permet pas de mettre en évidence, ou

 - des études toxicocinétiques conçues de manière appropriée révèlent une accumulation de la substance ou de ses métabolites dans certains tissus ou organes, qu'une étude de toxicité à court terme pourrait ne pas détecter, mais qui risque de provoquer des effets nocifs en cas d'exposition prolongée.

Des études supplémentaires sont proposées par le déclarant ou peuvent être exigées par l'Agence conformément aux dispositions de l'article 40 ou 41 dans les cas suivants :

 - l'étude sur 28 ou 90 jours n'a pas permis de déterminer une dose sans effet nocif observé (NOAEL), à moins que cela ne s'explique par l'absence d'effets toxiques, ou

 - toxicité particulièrement préoccupante (par exemple, effets sérieux/graves), ou

 - signes de l'existence d'un effet que les éléments disponibles ne permettent pas de caractériser du point de vue toxicologique ou sur le plan des risques. En pareil cas, il peut aussi être plus approprié de réaliser des études toxicologiques spécifiquement conçues pour l'étude de ces effets (par exemple, immunotoxicité, neurotoxicité et, en particulier dans le cas des nanoformes, génotoxicité indirecte), ou

 - caractère inapproprié de la voie d'exposition utilisée dans l'étude initiale par administration répétée, compte tenu de la voie d'exposition humaine probable, et impossibilité de procéder à une extrapolation à partir d'une étude par une autre voie, ou

 - préoccupation particulière concernant l'exposition (par exemple : utilisation dans des produits de consommation entraînant des niveaux d'exposition proches des niveaux de dose auxquels on peut s'attendre à une toxicité pour l'être humain), ou

 - l'étude sur 28 ou 90 jours n'a pas permis de mettre en évidence les effets observés pour des substances de structure moléculaire clairement apparentée.

8.7. Toxicité pour la reproduction

« 8.7.1. Dépistage de la toxicité pour la reproduction/le développement (LD 421 ou LD 422 de l’OCDE) ; l’espèce privilégiée est le rat. L’administration se fait par voie orale si la substance est solide ou liquide et par inhalation si la substance est un gaz; une autre voie d’administration peut être utilisée si elle est justifiée d’un point de vue scientifique, par exemple en démontrant une exposition systémique équivalente ou supérieure par une autre voie d’exposition humaine ou une toxicité spécifique à la voie d’administration. »

8.8 Toxicocinétique

8.8.1. Évaluation du comportement toxicocinétique de la substance, dans la mesure où les informations pertinentes disponibles le permettent.

« Dans le cas des nanoformes qui ne se dissolvent pas rapidement dans les milieux biologiques, une étude toxicocinétique est proposée ou peut être exigée par l’Agence lorsque cette évaluation ne peut pas être effectuée sur la base des informations pertinentes disponibles, y compris l’étude réalisée conformément au point 8.6.1. »

Le choix de l'étude sera fonction des informations restant à fournir et des résultats de l'évaluation de la sécurité chimique.

COLONNE 1 : Informations standart exigées

COLONNE 2 : Règles spécifiques applicables aux adaptations par rapport à la colonne 1

« 9.1. Toxicité aquatique »

« 9.1.3. Essais de toxicité à court terme sur les poissons »

«  9.1. Les essais de toxicité à long terme visés à l’annexe IX, section 9.1, en plus d’essais de toxicité aquatique à court terme, sont proposés par le déclarant ou peuvent être exigés par l’Agence si l’évaluation de la sécurité chimique effectuée conformément à l’annexe I indique qu’il est nécessaire de poursuivre l’examen des effets sur les organismes aquatiques, par exemple lorsque des informations supplémentaires sont nécessaires pour affiner la PNEC ou si de plus amples informations sur la toxicité telles qu’elles sont énumérées à l’annexe XIII, point 3.2.3, seraient nécessaires pour évaluer les propriétés PBT ou vPvB de la substance.

Le choix du ou des essais appropriés se fait en fonction des résultats de l’évaluation de la sécurité chimique. »

« 9.1.3.
L’étude ne doit être réalisée dans aucun des cas suivants :
- compte tenu de certains facteurs, une toxicité aquatique à court terme est peu probable, par exemple lorsque la substance est très fortement insoluble dans l’eau ou non susceptible de traverser les membranes biologiques,
- une étude de toxicité aquatique à long terme sur des poissons est disponible.
Dans le cas des nanoformes, la forte insolubilité dans l’eau ne saurait à elle seule faire renoncer à l’étude.
Le déclarant peut proposer des essais de toxicité à long terme plutôt que des essais de toxicité à court terme.
Les essais de toxicité à long terme sur les poissons visés à l’annexe IX, point 9.1.6, sont proposés par le déclarant ou peuvent être exigés par l’Agence lorsqu’il est peu probable que des essais de toxicité à court terme puissent fournir une véritable mesure de la toxicité aquatique intrinsèque de la substance, par exemple:
- si la substance est peu soluble dans l’eau (solubilité inférieure à 1 mg/l) ou
- pour les nanoformes présentant un faible taux de dissolution dans le milieu d’essai concerné »

9.1.4. L'étude n'est pas nécessaire si :
 -  il n'y a pas de rejets vers une station d'épuration, ou
- compte tenu de certains facteurs atténuants, une toxicité microbienne paraît improbable, par exemple si la substance est fortement insoluble dans l'eau, ou
 - la substance se révèle facilement biodégradable et les concentrations d'essai utilisées se situent dans une gamme de concentrations que l'on peut s'attendre à observer dans les eaux usées arrivant dans une station d'épuration.

Dans le cas des nanoformes, la forte insolubilité dans l'eau ne saurait à elle seule faire renoncer à l'étude.

L'étude peut être remplacée par un essai d'inhibition de la nitrification si les données disponibles montrent que la substance est probablement un inhibiteur de la croissance ou du métabolisme microbien, en particulier des bactéries nitrifiantes.

« 9.2. Il convient de produire de plus amples informations sur la dégradation ou de proposer des essais de dégradation supplémentaires, comme il est décrit dans l’annexe IX, si l’évaluation de la sécurité chimique réalisée conformément à l’annexe I indique qu’il est nécessaire d’étudier davantage la dégradation de la substance. Cela pourrait être le cas si les informations supplémentaires sur la dégradation énumérées à l’annexe XIII, point 3.2.1, sont requises pour évaluer les propriétés PBT ou vPvB de la substance conformément au point 2.1 de cette annexe.

Dans le cas des nanoformes non solubles ou qui n’ont pas une vitesse de dissolution élevée, ces essais sont destinés à étudier la transformation morphologique (par exemple, les changements irréversibles de taille, de forme et de propriétés de surface, la perte de revêtement), la transformation chimique (par exemple, l’oxydation ou la réduction) et d’autres types de dégradation abiotique (par exemple, la photolyse).

Le choix du ou des essais appropriés se fait en fonction des résultats de l’évaluation de la sécurité chimique.

Si la production de plus amples informations nécessite des essais supplémentaires conformément à l’annexe IX, ces essais sont proposés par le déclarant ou exigés par l’Agence. »

9.2.2.  Dégradation abiotique 9.2.2.1. Hydrolyse en fonction du pH.

« 9.2.2.1. L’étude ne doit être réalisée dans aucun des cas suivants :

- la substance est facilement biodégradable,
- la substance est très insoluble dans l’eau,
- sur la base de la structure, la substance ne possède pas de groupe chimique susceptible de se dissocier par hydrolyse.

Dans le cas des nanoformes, la forte insolubilité dans l’eau ne saurait à elle seule faire renoncer à l’étude. »

« 9.3. De plus amples informations sur la bioaccumulation doivent être produites si des informations complémentaires sur la bioaccumulation telles qu’elles sont énumérées à l’annexe XIII, point 3.2.2, sont requises pour évaluer les propriétés PBT ou vPvB de la substance conformément au point 2.1 de cette annexe.

Si la production de plus amples informations nécessite des essais supplémentaires conformément à l’annexe IX ou à l’annexe X, ces essais sont proposés par le déclarant ou exigés par l’Agence. »

9.3.1. L'étude n'est pas nécessaire si :

Il ne peut être dérogé à l’étude sur la seule base d’un faible coefficient de partage octanol/eau, sauf si les propriétés d’absorption de la substance sont exclusivement dues à la lipophilicité. Par exemple, il n’est pas possible de renoncer à l’étude sur la seule base d’un faible coefficient de partage octanol/eau si la substance est active en surface ou ionisable à pH environnemental (pH 4-9).

 - compte tenu des propriétés physicochimiques de la substance, il est probable qu'elle ait un faible potentiel d'adsorption (par exemple, parce que son coefficient de partage octanol/eau est faible), ou
 - la substance et ses produits de dégradation se décomposent rapidement.

Dans le cas des nanoformes, une justification adéquate doit être fournie pour démontrer que la propriété physicochimique avancée pour justifier la non-réalisation de l'étude (par exemple, le coefficient de partage octanol/eau) explique le faible potentiel d'adsorption.