8.6.1. L'étude de toxicité à court terme (28 jours) n'est pas nécessaire si :
- une étude de toxicité subchronique (90 jours) ou chronique fiable est disponible ou proposée par le déclarant, à condition qu’une espèce, un dosage, un solvant et une voie d’administration appropriés soient utilisés, ou
- la substance se dégrade facilement et les données relatives aux produits de la dégradation sont suffisantes,
Pour les nanoformes ne présentant pas un taux élevé de dissolution dans les milieux biologiques, l’étude doit inclure des recherches toxicocinétiques portant, entre autres, sur la période de récupération et, le cas échéant, sur la clairance pulmonaire. Il n’est pas nécessaire d’effectuer des recherches toxicocinétiques si des informations toxicocinétiques équivalentes sur la nanoforme sont déjà disponibles.
L’étude de toxicité subchronique (90 jours) (annexe IX, section 8.6.2) est proposée par le déclarant ou peut être exigée par l’Agence si,
au vu de la fréquence et de la durée de l’exposition humaine, une étude à plus long terme paraît appropriée,
« D’autres études sont proposées par le déclarant ou peuvent être exigées par l’Agence dans les cas suivants : »
- d’autres données disponibles indiquent que la substance pourrait présenter une propriété dangereuse qu’une étude de toxicité à court terme ne permet pas de mettre en évidence, ou
- des études toxicocinétiques conçues de manière appropriée révèlent une accumulation de la substance ou de ses métabolites dans certains tissus ou organes, qu’une étude de toxicité à court terme pourrait ne pas détecter, mais qui risque de provoquer des effets nocifs en cas d’exposition prolongée.
- l'inhalation de la substance est improbable, et
- un contact cutané lors de la production ou de l'utilisation est probable, et
- les propriétés physicochimiques et toxicologiques donnent à penser que le taux d'absorption cutanée peut être élevé.
Les essais par inhalation sont appropriés si une exposition humaine par inhalation est probable compte tenu de la pression de vapeur de la substance ou de la possibilité d'exposition à des aérosols, des particules ou des gouttelettes de taille inhalable.
Dans le cas des nanoformes, la toxicocinétique est étudiée, y compris la période de récupération et, s'il y a lieu, la clairance pulmonaire.
L'étude de toxicité subchronique (90 jours) (annexe IX, point 8.6.2) est proposée par le déclarant si : au vu de la fréquence et de la durée de l'exposition humaine, une étude à plus long terme paraît appropriée,
et une des conditions suivantes est remplie :
- d'autres données disponibles indiquent que la substance pourrait présenter une propriété dangereuse, qu'une étude de toxicité à court terme ne permet pas de mettre en évidence, ou
- des études toxicocinétiques conçues de manière appropriée révèlent une accumulation de la substance ou de ses métabolites dans certains tissus ou organes, qu'une étude de toxicité à court terme pourrait ne pas détecter, mais qui risque de provoquer des effets nocifs en cas d'exposition prolongée.
Des études supplémentaires sont proposées par le déclarant ou peuvent être exigées par l'Agence conformément aux dispositions de l'article 40 ou 41 dans les cas suivants :
- l'étude sur 28 ou 90 jours n'a pas permis de déterminer une dose sans effet nocif observé (NOAEL), à moins que cela ne s'explique par l'absence d'effets toxiques, ou
- toxicité particulièrement préoccupante (par exemple, effets sérieux/graves), ou
- signes de l'existence d'un effet que les éléments disponibles ne permettent pas de caractériser du point de vue toxicologique ou sur le plan des risques. En pareil cas, il peut aussi être plus approprié de réaliser des études toxicologiques spécifiquement conçues pour l'étude de ces effets (par exemple, immunotoxicité, neurotoxicité et, en particulier dans le cas des nanoformes, génotoxicité indirecte), ou
- caractère inapproprié de la voie d'exposition utilisée dans l'étude initiale par administration répétée, compte tenu de la voie d'exposition humaine probable, et impossibilité de procéder à une extrapolation à partir d'une étude par une autre voie, ou
- préoccupation particulière concernant l'exposition (par exemple : utilisation dans des produits de consommation entraînant des niveaux d'exposition proches des niveaux de dose auxquels on peut s'attendre à une toxicité pour l'être humain), ou
- l'étude sur 28 ou 90 jours n'a pas permis de mettre en évidence les effets observés pour des substances de structure moléculaire clairement apparentée.
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