8.6.2. L’étude de toxicité subchronique (90 jours) n’est pas nécessaire si :
- une étude fiable de toxicité à court terme (28 jours) est disponible, mettant en évidence des effets toxiques graves répondant aux critères de classification de la substance comme STOT RE (catégorie 1 ou 2), pour lesquels la NOAEL-28 jours constatée peut, moyennant l’application d’un facteur d’incertitude approprié, être extrapolée à la NOAEL-90 jours pour la même voie d’exposition, ou
- une étude fiable de toxicité chronique est disponible ou proposée par le déclarant, pour autant qu’une espèce et une voie d’administration appropriées soient utilisées, ou »
Pour les nanoformes ne présentant pas un taux élevé de dissolution dans les milieux biologiques, l’étude doit inclure des recherches toxicocinétiques portant, entre autres, sur la période de récupération et, le cas échéant, sur la clairance pulmonaire. Il n’est pas nécessaire d’effectuer des recherches toxicocinétiques si des informations toxicocinétiques équivalentes sur la nanoforme sont déjà disponibles.
- la substance est non réactive, insoluble et non inhalable et un “test de limite” sur 28 jours n'apporte aucune preuve d'absorption, ni de toxicité, notamment lorsque cette situation est couplée avec une exposition humaine limitée.
La voie d'administration appropriée est choisie sur la base des éléments ci-après. Les essais par voie cutanée sont appropriés si :
1) un contact cutané lors de la production ou de l'utilisation est probable ; et
2) les propriétés physicochimiques donnent à penser que le taux d'absorption cutanée est important ; et
3) une des conditions suivantes est remplie :
- lors de l'essai de toxicité cutanée aiguë, une toxicité est observée à des doses moins élevées que lors de l'essai de toxicité par voie orale, ou
- des effets systémiques ou d'autres preuves d'absorption sont observés dans des études d'irritation cutanée ou oculaire, ou
- des essais in vitro font apparaître une absorption cutanée importante, ou
- une toxicité cutanée ou une pénétration cutanée importante est constatée pour des substances de structure apparentée.
Les essais par inhalation sont appropriés si :
- l'exposition d'êtres humains par inhalation est probable, compte tenu de la pression de vapeur de la substance et/ou de la possibilité d'exposition à des aérosols, des particules ou des gouttelettes de taille inhalable.
Dans le cas des nanoformes, la toxicocinétique est étudiée, y compris la période de récupération et, s'il y a lieu, la clairance pulmonaire.
Des études supplémentaires sont proposées par le déclarant ou peuvent être exigées par l'Agence conformément aux dispositions de l'article 40 ou 41 dans les cas suivants :
- l'étude sur 90 jours n'a pas permis de déterminer une dose sans effet nocif observé (NOAEL), à moins que cela ne s'explique par l'absence d'effets toxiques, ou
- toxicité particulièrement préoccupante (par exemple, effets sérieux/graves), ou
- signes de l'existence d'un effet que les éléments disponibles ne permettent pas de caractériser du point de vue toxicologique ou sur le plan des risques. En pareil cas, il peut aussi être plus approprié de réaliser des études toxicologiques spécifiquement conçues pour l'étude de ces effets (par exemple, immunotoxicité, neurotoxicité et, en particulier dans le cas des nanoformes, génotoxicité indirecte), ou
- préoccupation particulière concernant l'exposition (par exemple : utilisation dans des produits de consommation entraînant des niveaux d'exposition proches des niveaux de dose auxquels on peut s'attendre à une toxicité pour l'être humain). |